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雷帕霉素双重作用
点击次数:794 发布时间:2013-01-31
 

 

    早在2009年,科学家们就发现雷帕霉素(Rapamycin)可以延长雌性小鼠的寿命约15%,雄性小鼠寿命约10%,但是其间也发现了不少有关这个长寿药的不良反应,到底雷帕霉素在机体中的作用机理是什么呢?

    近期来自麻省理工,Whitehead生物医学研究院等处的研究人员发表了题为“Rapamycin-Induced Insulin Resistance Is Mediated by mTORC2 Loss and Uncoupled from Longevity”的文章,指出了雷帕霉素的双重作用——延长寿命和引发不良代谢反应,这对于进一步了解这一重要药物的作用机理具有重要意义,相关成果公布在Science杂志上。

    文章的通讯作者分别是Whitehead生物医学研究院的生物学教授David M. Sabatini,以及宾州大学的Joseph A. Baur助理教授,其中Sabatini教授还曾解析过另外一个令人费解的机制问题——热量限制到底是否有利于抗癌。他们得出结论说,虽然热量限制并不能抑制所有的癌症(限制饮食能影响大多数癌症,而不是所有的癌症),但是改变某一肿瘤的PI3K状态能将其从对食物限制不敏感改变为对食物限制敏感。

    一种化合物,多种作用

    雷帕霉素作用广泛,比如初雷帕霉素实时被研究作为低毒性抗真菌药物的,1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用。在大量的动物实验证实雷帕霉素是一种安全有效的新型免疫移植剂后,2000年以来已进行大量临床观察,试验采用雷帕霉素联合MMFAza及类固醇与CsAFK506等做药效对比,或者是雷帕霉素联合CsAFK506等药物以探讨联合用药的疗效。2010年美国德克萨斯州大学的一项研究还显示,雷帕霉素可用于治疗阿尔茨海默症,该药物成分也存在于复活岛土壤中细菌的分泌物。

    目前已有一些理论,解释接受雷帕霉素治疗的病患为什么更容易患上葡萄糖耐受性的并发症,通过雷帕霉素治疗慢性病,会损伤小鼠葡萄糖代谢,以及小鼠中的胰岛素功能,在这篇文章中,研究人员证明雷帕霉素能干扰小鼠中mTOR2的作用,而mTOR2正是胰岛素介导的肝脏葡萄糖代谢抑制的必要成分。

    而且,研究人员也证明单独减少mTOR1信号通过,就能延长生命,而不会引起上述的副作用,他们利用一个mTOR1活性降低的小鼠作为研究对象,发现其生命周期延长了14%,但是正常的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性并未受到影响。

    除了研发具有特异性更强的mTORC1抑制剂,我们对于mTORC1抑制剂首先如何延长寿命也十分感兴趣”Baur说,我们目前正在寻找mTORC1和其它影响寿命的信号途径之间的关联,以及其对自由基的产生,蛋白质量控制等方面的影响。

    雷帕霉素真的可以作为长寿药吗?

    人类对于长寿的追求从未停止过脚步,中国历史上秦始皇、汉武帝等强大的帝王,也不能免俗地求仙、服丹,以求长生。因此雷帕霉素自发现其对于抗衰老和疾病治疗相关的作用之后,就成为了研究热点。

    这篇文章的研究人员发现雷帕霉素不但抑制了mTORC1蛋白激酶以产生其延长生命的效应,而且还破坏了mTORC2相关复合物。mMTORC2的抑制产生了在先前研究中所观察到的糖尿病样的症状,而MTORC1则独立地与寿命的增加有关。

    同期Science杂志刊出了一篇由Katherine HughesBrian Kennedy撰写的《观点栏目》文章更为详细地解释了这些发现并提出,只需适量的mTORC1抑制剂——或者也许是mTORC1 mTORC2活性之间的一种微妙的平衡——就能开启雷帕霉素延长寿命的效应。

    那么雷帕霉素真的可以作为长寿药吗,还有哪些药也具有此类功效呢。今年3月《环球科学》杂志刊登了题为长寿药物 梦想成真?的文章,美国波士顿的科学作家戴维斯蒂普在文中指出,一系列研究已经表明,利用药物,干扰人体内一种沿承十亿年的古老机制,人类的大寿限可延长5-10年,阻止众多老年病的发生。

    他这里指的就是雷帕霉素,其中涉及的TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象——因为越来越多的动物及临床实验表明,抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白mTOR)的活性,能降低多数老年相关疾病的发病风险,比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。

    美国杰克逊实验室的老年医学专家Kevin Flurkey表示,在今天乃至今后10年,TOR蛋白可能都是科学家大的希望所在。

    除此之外,还有二甲双胍(metformin),这种药物常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用,以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚,但它确实能阻断TOR信号通路,激活另一个与衰老相关的酶AMPK(能量限制也可以激活该酶),促进细胞的应激反应。

    在小鼠实验中,科学家还发现,二甲双胍在基因层面上的作用,类似于能量限制的效果,而且一些证据表明,这种药物也许能提高啮齿类动物的大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果,可能还得等待几年。现在,科学家正在做严格的小鼠实验,看它是否真能延长寿命。如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果,那么人的平均寿命将延长510年,这是一个巨大的进步。

 
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